Durante muitos anos, o Sequenciamento Completo do Exoma (WES) revolucionou o diagnóstico das doenças genéticas ao concentrar a análise nas regiões codificantes dos genes, responsáveis pela produção das proteínas.
Entretanto, o conhecimento científico evoluiu e hoje sabemos que muitas alterações causadoras de doenças estão localizadas fora dos éxons, em regiões regulatórias que controlam quando, onde e quanto um gene será expresso.
Uma revisão publicada em 2025 no European Journal of Human Genetics reforça esse conceito ao demonstrar que variantes localizadas nas regiões 5′ UTR e 3′ UTR representam uma causa importante — e frequentemente negligenciada — de doenças Mendelianas.
Muito além da região codificante
Embora representem apenas uma pequena parte do genoma, os éxons não são os únicos responsáveis pelo funcionamento adequado dos genes.
As regiões não codificantes exercem papel fundamental na regulação da expressão gênica e podem influenciar diretamente a produção das proteínas.
Segundo a revisão, variantes nas UTRs podem alterar mecanismos essenciais como:
- Formação de códons alternativos de iniciação da tradução (uAUG, uORF e uoORF);
- Contexto de Kozak, responsável pela eficiência da tradução;
- Estrutura secundária e estabilidade do mRNA;
- Sítios de poliadenilação;
- Ligação de microRNAs;
- Expansões repetitivas em regiões UTR associadas a diversas doenças genéticas.
Alterações nesses mecanismos podem comprometer completamente a função de um gene, mesmo quando sua sequência codificante permanece intacta.
O que o exoma deixa de analisar
O Sequenciamento Completo do Exoma foi desenvolvido para investigar principalmente as regiões codificantes do DNA.
Por esse motivo, grande parte das regiões regulatórias permanece fora da análise ou recebe cobertura insuficiente.
Isso significa que pacientes com variantes patogênicas localizadas em regiões não codificantes podem permanecer sem diagnóstico, apesar de já terem realizado investigação genética.
A vantagem do Sequenciamento Completo do Genoma
O Sequenciamento Completo do Genoma (WGS) supera essa limitação ao analisar praticamente todo o DNA do indivíduo em uma única investigação.
Além das variantes tradicionais em éxons, o WGS permite identificar alterações em regiões regulatórias, intrônicas e outras áreas funcionais do genoma que podem ser determinantes para o diagnóstico.
Essa abordagem amplia significativamente as possibilidades de investigação, especialmente em pacientes com doenças raras e casos complexos que permanecem sem resposta após exames convencionais.
O futuro do diagnóstico genético
À medida que novas funções das regiões não codificantes são descobertas, torna-se evidente que limitar a investigação apenas ao exoma pode significar perder informações clinicamente relevantes.
O Sequenciamento Completo do Genoma oferece uma visão muito mais abrangente da arquitetura genética humana e cria oportunidades para identificar mecanismos de doença que anteriormente permaneciam invisíveis.
Para pacientes que ainda não receberam um diagnóstico definitivo, ampliar a investigação além das regiões codificantes pode representar a diferença entre continuar na busca por respostas ou finalmente compreender a causa genética da doença.
NeoGenoma: um teste, todas as respostas
Na NeoGenomica, acreditamos que o diagnóstico genético deve acompanhar a evolução da ciência.
Por isso, o NeoGenoma utiliza o Sequenciamento Completo do Genoma como plataforma diagnóstica, permitindo uma investigação ampla das regiões codificantes e não codificantes, além de possibilitar reanálises futuras à medida que novos conhecimentos científicos surgem.
Porque muitas vezes, a resposta não está no gene.
Está na forma como ele é regulado.
Referência científica
Wieder N, et al. The role of untranslated region variants in Mendelian disease: a review. European Journal of Human Genetics. 2025.
DOI: 10.1038/s41431-025-01905
Artigo completo: https://www.nature.com/articles/s41431-025-01905-x
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