VEXAS é uma síndrome autoinflamatória adquirida, causada por variantes somáticas no gene UBA1. Diferentemente das alterações genéticas germinativas, essas variantes surgem ao longo da vida e podem estar presentes apenas em uma fração das células, principalmente da linhagem mieloide.
Essa característica torna o diagnóstico molecular particularmente desafiador.
When suspeitar de VEXAS?
A síndrome deve ser considerada especialmente em adultos, predominantemente homens acima dos 50 anos, que apresentam uma combinação de manifestações inflamatórias e hematológicas.
Entre os sinais que podem levantar essa suspeita estão:
- inflamação sistêmica recorrente ou refratária;
- febre recorrente;
- anemia macrocítica;
- alterações da medula óssea ou síndrome mielodisplásica;
- lesões cutâneas;
- condrite;
- manifestações pulmonares;
- manifestações oculares;
- tromboses;
- inflamação vascular;
- necessidade prolongada de corticosteroides.
A apresentação clínica pode ser bastante heterogênea e, por isso, alguns patients passam anos recebendo diagnósticos para diferentes doenças inflamatórias antes que a possibilidade de VEXAS seja considerada.
Por que um exame convencional pode não ser suficiente?
Na VEXAS, a alteração genetics não está necessariamente presente em todas as células do organismo.
Uma variante pode estar presente em apenas uma pequena proporção das células analisadas, resultando em uma frequência alélica (VAF) muito baixa.
Estudos já demonstraram variantes patogênicas de UBA1 com VAF extremamente baixa, incluindo casos detectados em torno de 1,7%, reforçando a importância de métodos com alta sensibilidade para a investigação molecular.
Por isso, uma estratégia desenvolvida principalmente para identificar variantes germinativas pode não ser ideal para detectar alterações somáticas de baixa frequência.
NeoExoma Mosaico
O NeoExoma Mosaico, da NeoGenomica, foi desenvolvido para ampliar a capacidade de identificação de variantes presentes em baixa frequência alélica, incluindo alterações somáticas e em mosaico.
Na investigação de VEXAS, essa abordagem permite:
🧬 Investigar o gene UBA1 com elevada profundidade de sequenciamento
🔬 Aumentar a capacidade de detectar variantes de baixa frequência alélica
🧪 Investigar variantes clássicas do códon p.Met41
🔎 Evaluate também alterações não canônicas e variantes que podem afetar o splicing
Essa última possibilidade é particularmente relevante porque, embora as variantes em torno do códon Met41 sejam as mais conhecidas, variantes não-Met41 e alterações de splicing também foram descritas em patients com fenótipo compatível com VEXAS.
A amostra é parte fundamental da investigação
Na suspeita de VEXAS, a escolha da amostra é especialmente importante.
A investigação molecular deve ser realizada a partir de sangue periférico e/ou aspirado de medula óssea, conforme a avaliação clínica do paciente. Guidelines recentes também reconhecem sangue periférico e medula como amostras apropriadas para a identificação da variante somática em UBA1.
Em alguns casos, a variante pode apresentar frequência diferente entre sangue e medula, tornando a avaliação clínica e laboratorial integrada ainda mais importante.
Encontrar a causa pode mudar a história do paciente
O reconhecimento da VEXAS pode esclarecer quadros inflamatórios e hematológicos anteriormente classificados como outras doenças ou como síndromes de difícil explicação.
Patients podem ter recebido diagnósticos como:
- vasculite;
- policondrite recidivante;
- síndrome de Sweet;
- doença de Still;
- febre recorrente;
- síndrome mielodisplásica associada à inflamação.
Identificar uma variante patogênica em UBA1, quando compatível com o quadro clínico, pode transformar a investigação diagnóstica e orientar uma abordagem mais específica do paciente.
When a genetics precisa enxergar além do convencional
A VEXAS é um exemplo de como a medicina genômica precisa acompanhar a biologia da doença.
Nem toda alteração genetics está presente em todas as células.
Nem toda variante será encontrada com a mesma facilidade.
E nem todo exame genético foi desenvolvido para responder às mesmas perguntas.
O NeoExoma Mosaico foi desenvolvido para situações em que a investigação precisa ser mais sensível às variantes de baixa frequência, ampliando as possibilidades de encontrar alterações que poderiam passar despercebidas em estratégias convencionais.
When a suspeita clínica é forte, a tecnologia precisa estar preparada para encontrar a variante — mesmo quando ela está presente em poucas células.
References
- Beck DB, et al. Genetic variation, hematopoietic dysregulation, and autoinflammation in VEXAS syndrome. NEJM. 2020.
- Yoshida M, et al. Efficient detection of somatic UBA1 variants and clinical scoring system predicting patients with variants in VEXAS syndrome. 2023.
- Georgin-Lavialle S, et al. Estudos sobre variantes UBA1 e manifestações clínicas da VEXAS.
- American College of Rheumatology / International VEXAS Working Group. Guidance for diagnosis and management of VEXAS syndrome. 2025.
NeoGenomica. Um teste, todas as respostas.
