Imagine uma criança com infecções recorrentes, manifestações autoimunes ou outras características sugestivas de uma imunodeficiência primária.
A investigação genética é solicitada.
O exoma é realizado.
E o resultado é negativo.
O caso está realmente sem uma causa genética?
Nem sempre.
Um dos principais limites do exoma é justamente aquilo que ele não foi desenhado para enxergar: regiões não codificantes, variantes profundas em íntrons, alterações regulatórias e determinadas variantes estruturais.
Foi essa questão que investigamos no SuperPainel de Erros Inatos da Imunidade da NeoGenomica, utilizando dados de 587 genes relacionados a imunodeficiências primárias.
¿Qué nosso levantamento mostrou?
Analisamos 44.150 variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas presentes na ClinVar.
Dessas:
42.669 estão em regiões codificantes clássicas, que são bem capturadas pelo exoma.
Mas 1.886 variantes — 4,27% — estão em regiões ou classes de variantes que podem escapar ao WES tradicional.
E esse pequeno percentual pode representar uma grande diferença para o paciente.
Em um cenário hipotético de 1.000 investigações de IDP por ano, estimamos que 40 a 80 pacientes poderiam permanecer sem diagnóstico molecular apesar de carregarem uma variante patogênica conhecida que poderia ser identificada pelo WGS
¿Qué exoma pode não enxergar?
Entre as variantes identificadas em nosso levantamento estão:
🧬 Splicing estendido
Alterações fora dos tradicionais ±2 pares de bases que podem alterar o processamento do RNA.
🧬 Variantes regulatórias
Alterações em promotores e UTRs capazes de interferir na expressão de um gene.
🧬 Variantes profundas em íntrons
Alterações que podem criar pseudoéxons e comprometer a produção da proteína.
🧬 genes de RNA não codificante
Regiões que não produzem proteínas e, por isso, podem ser excluídas dos filtros tradicionais do exoma.
🧬 Variantes sinônimas com efeito de splicing
Alterações que parecem silenciosas, mas podem modificar o processamento do RNA.
🧬 Rearranjos estruturais
Eliminaciones y duplicaciones maiores que podem escapar da análise convencional do exoma.
Não é apenas uma questão de quantidade de genes
Esse é um ponto importante.
Mais genes não necessariamente significam uma investigação mais completa.
É preciso considerar como cada região do genoma é analisada e quais tipos de variantes podem ser detectados.
No nosso levantamento, por exemplo, encontramos 644 rearranjos estruturais entre as variantes potencialmente invisíveis ao WES.
E a dificuldade não está apenas no tamanho dessas alterações.
O white paper mostra que o WES apresenta uma espécie de “curva em U” para variantes estruturais: alterações muito pequenas e muito grandes são particularmente difíceis de caracterizar, enquanto a faixa de 1–5 kb é aquela em que o CNV-calling do exoma apresenta melhor desempenho.
Quatro exemplos. Quatro mecanismos diferentes.
O documento apresenta quatro casos de variantes patogênicas conhecidas que podem escapar ao WES:
cajero automático — variante profunda em íntron, associada à ataxia-telangiectasia.
BTK — deleção estrutural pequena em paciente com agamaglobulinemia ligada ao X.
RMRP — alteração em um gene de RNA não codificante.
IL12RB1 — variante regulatória em 5'UTR associada à deficiência de IL-12Rβ1.
São mecanismos completamente diferentes.
Mas existe algo em comum:
- diagnóstico depende de conseguir olhar além das regiões tradicionalmente exploradas pelo exoma.
Por que isso importa para o paciente?
Porque um diagnóstico molecular não é apenas um nome no laudo.
Ele pode abrir caminhos para:
- definição de terapias específicas;
- indicação mais precoce de transplante em situações selecionadas;
- monitoramento de complicações;
- aconselhamento genético e investigação familiar;
- planejamento reprodutivo;
- acompanhamento clínico direcionado.
Em algumas imunodeficiências, conhecer exatamente o gene e a variante responsável pode mudar significativamente a condução clínica.
WGS: não deveria ser apenas o segundo passo
cuando existe forte suspeita de um Erro Inato da Imunidade, a pergunta não deveria ser apenas:
“Qual painel de genes devo pedir?”
Também precisamos perguntar:
“Qual tecnologia consegue investigar melhor esses genes?”
No White Paper da NeoGenomica, os dados analisados sustentam uma conclusão clara para o cenário estudado: o WGS pode ser considerado como primeira escolha na investigação molecular de pacientes com suspeita de imunodeficiência primária, em vez de ser reservado apenas para depois de um exoma negativo.
Porque o diagnóstico que existe não deveria permanecer invisível.
SuperPainel de Erros Inatos da Imunidade — NeoGenomica
WGS + bioinformática especializada + interpretação clínica.
Acesse nosso white paper completo aqui.
